2019-06-16 napi bejegyzések

(2867) Jancsika vendégposztja – EHEC

Tibor bá’ online

Újra felütötte fejét az Ebola, és már becipelték Európába is. Ez teszi fontossá, hogy elővegyem Jancsika vendég posztját és újra leközöljem (ha már ő nem lehet közöttünk). Valamint az, hogy a felkészüléshez hozzátartozik a szükséges antibiotikumok beszerzése is. – Javaslom ezt a posztot printeljétek ki magatoknak.

Kezdjük az alapoknál: Antibiotikumok.

Ma a klinikai gyakorlatban 12-féle antibiotikumot használunk. Az alábbiakban röviden áttekinteném őket, felsorolva a hatásmechanizmust és az adott csoportban néhány gyakoribb hatóanyagot.

1. Penicillinek: Ez az egyik legrégibb fajta antibiotikum típus. A penicillinek közös jellemzője, hogy a baktérium sejtfalszintézisét gátolják. A baktériumok (mármint a sejtfallal rendelkezők – pl. a Mycobacterium tuberculosisnak, a TBC kórokozójának nincs sejtfala, így nem hat rá a penicillin) a sejtfalukat folyamatosan átépítik, a penicillin, és a hozzá hasonló antibiotikumok meggátolják a sejtfal felépítését, viszont nem gátolják a lebontását, így a baktérium gyakorlatilag saját maga bontja le a saját sejtfalát, majd sejtfal hiányában egyszerűen „kipukkad”, mivel a membránja (sejthártyája) nem elég erős, hogy elviselje a külvilág ozmotikus nyomását. A penicillinek (és még számos más fajta antibiotikum, erről később) közös jellemzője, hogy ún. béta-laktámok, a felépítésükben központi szerepet játszik egy úgynevezett béta-laktám gyűrű. Ez egy négy atom által alkotott gyűrű, ami extrémen instabil, ezért viszonylag könnyen lebontható. A penicillinek elleni rezisztencia egyik legfontosabb része a béta-laktám gyűrű bontása, ezt a baktériumokban az ún. béta-laktamáz enzimek végzik. Ennek több típusa ismert, az újabb béta-laktamázok a korábbi enzimekre még ellenálló újabb béta-laktám antibiotikumokat is tudják bontani – ez ún. szuperrezisztencia. Az első, VALAMENNYI béta-laktámot bontani képes baktérium az Új Delhi baktérium volt (erről volt szó a kommentek között), ez nem azt jelenti, hogy MINDEN antibiotikumra rezisztens a baci, csak a minden béta-laktám gyűrűt tartalmazó antibiotikumra – szóval itt a sajtó ferdített egy kicsikét, amikor általános, mindenre kiterjedő rezisztenciáról beszélt.

A penicillineknek öt altípusa van:

A. Benzylpenicillinek (pl. Benzylpenicillin)

B. Orális penicillinek (pl. Penicillin V vagy más néven Phenoxymethylpenicillin)

C. Beta-laktám rezisztens penicillinek (pl. Methicillin, Flucloxaxillin)

D. Széles spektrumú penicillinek (pl. Amoxicillin, Ampicillin)

E. Béta-laktám rezisztens penicillinek, melyek a Pseudomonas fajok ellen is hatásosak (Pl. Piperacillin)

2. Béta-laktamáz gátlók: Ezek olyan vegyületek, melyek gátolják a bakteriális béta-laktamázokat. Önmagukban nem hatásosak, csak más béta-laktám antibiotikumokkal kombinálva érnek valamit. Tipikus képviselő: Klavulánsav. Általában penicillinekkel kombinálva adják őket, tipikus példák:

Augmentin (Amoxicillin + Klavulánsav)

Tazocin (Piperacillin + Tazobactam) – Angliában ez a leggyakrabban adott széles spektrumú antibiotikum-kombináció

Unacid (Ampicillin + Sulbactam) – ezt meg a németek szeretik a legjobban.

Piperacillin + Sulbactam – ezt is a németek szeretik inkább a Tazocin helyett.

3. Cephalosporinok: A cephalosporinok szintén béta-laktám gyűrűt tartalmazó antibiotikumok (vagyis béta-laktámok), melyek azonban az antibiotikumok egy újabb generációját képviselik, mint a penicillinek. Ebből következően a „klasszikus” béta-laktamázok nem hatnak rájuk, vagyis rezisztensek a rezisztenciával szemben. Viszont sajnos az újabb béta-laktamázok gond nélkül lebontják őket (pl. az „Új Delhi” szuperbaktérium enzime, illetve, bizony, az új EHEC enzime is).

A cephalosporinoknak összesen nyolc osztálya van, 5 parenterális (tehát csak intravénásan adható), és 3 enterális (tehát szájon át is adható), ezeket most nem sorolom fel, tipikus képviselője ennek az osztálynak a Ceftriaxon és a Cefuroxim.

4. Imipenemek: Ezek az antibiotikumok szintén béta-laktámok, de megint csak egy újabb generáció. Konkrétan a legújabb, sajnos már erre is van rezisztencia (EHEC is tudja bontani őket). Tipikus képviselőjük a Meropenem és az Imipenem. Ezeket nagyon súlyos fertőzésekben szokták adni, ha a korábban már felsorolt készítmények csődöt mondtak, vagy ha a tenyésztésben kiderült, hogy a baktérium rezisztens más béta-laktámokra (de erre nem).

Most pedig következzenek a nem béta-laktám antibiotikumok:

5. Cyclinek: A cyclinek a bakteriális fehérjeszintézist gátolják, azzal a mechanizmussal, hogy kapcsolódva a baktérium riboszómájához, gátolják a bakteriális tRNS kötődését a riboszómához, vagyis gyakorlatilag meggátolják, hogy a soron következő aminosav kapcsolódjon a szintetizált proteinlánchoz. Tipikus képviselőjük: tetracyclin és a doxycyclin. Az angolok ez utóbbit tipikusan COPD-s betegeknek szokták adni, akiknek a tüdejében valami olyasmi tenyészett ki, ami már multirezisztens, viszont gyorsan, tenyésztési eredmény nélkül kell „irtani” – mire a tenyésztés megjönne, megfulladna a beteg.
6. Makrolidek: A makrolidek szintén bakteriális fehérjeszintézis-gátlók, szintén a tRNS-en hatnak, de máshogy, mint a cyclinek, voltaképpen meggátolják, hogy a tRNS-hez kapcsolódó aminosav leváljon arról, és kapcsolódjon a szintetizált fehérjerészhez. Tipikus képviselőik: Clarithromycin (Klacid), Erythromycin, Roxithromycin. A németeknél közkedveltek a makrolidek Unaciddal kombinálva a COPD-s betegeknél, hasonló logikával, mint az angolok a doxycyclint.
7. Metronidazol: Ez egy érdekes vegyület. A metronidazol anaerob (vagyis oxigénmentes) környezetben olyan töredékekre bomlik, amik nagyon mérgezőek – viszont oxigén jelenlétében ártalmatlan részekre bomlik el. Ennek köszönhetően a metronidazolt általában anaerob (vagyis oxigén jelenlétében NEM szaporodó) baktériumok ellen szokás adni. Tipikus felhasználási terület a Clostridium difficile fertőzés, illetve az aspirációs pneumonia (ez az az eset, amikor a beteg aspirálja, vagyis a légútaiba szívja a saját hányadékát).
8. Fólsav-antagonisták: Ezek olyan vegyületek, amik „úgy néznek ki”, mint a fólsav, de mégse azok. A baktériumoknak – akárcsak az emberi sejteknek – fólsavra van szükségük a sejtosztódáshoz (a DNS megkettőzéséhez), de, ellentétben az emberrel, többnyire képesek maguknak előállítani a fólsavat. Ezek a vegyületek ugyanolyan vagy még nagyobb affinitással kötődnek a fólsavat hasznosító enzimekhez, mint a fólsav, de gátolják az enzim további működését. Ez az ötlet egyébként a vírusterápiában is jóformán az egyetlen működő ötlet, ott a DNS felépítéséhez szükséges nukleinsavakat helyettesítik olyan vegyületekkel, amik beépülve meggátolják a vírus RNS vagy DNS molekuláinak a további megkettőzését (a legtöbb HIV elleni gyógyszer pl. ezen az elven alapul). A csoport tipikus képviselői a szulfonamidok, ezek tulajdonképpen régebbi antibiotikumok, mint a penicillinek (már a második világháború elején is voltak ilyenek, a penicillin ugye 1945-ös). Hatóanyagok: Trimethoprim, Sulfamethoxazol – illetve ezt a kettőt manapság kombinációban szokás adni, Co-Trimoxazole (Cotrim) néven. Húgyúti fertőzésekben szokás adni őket.
9. Aminoglykosidok: Az aminoglykosidok pontos hatásmechanizmusa a mai napig nem ismert teljesen. Tudjuk, hogy gátolják a sejtfalszintézist, gátolják a fehérjeszintézist, de hogy pontosan hogy, azt nem lehet tudni. Tipikus képviselők: Gentamycin, Streptomycin és Tobramycin.

10. Fluoroquinolonok (Giráz-gátlók): Egy viszonylag új csoport, a baktériumok DNS-szintézisét gátolják azáltal, hogy az ún. bakteriális girázokat gátolják, ezek a DNS megkettőzésében részt vevő bakteriális enzimek. Négy generációjuk ismert, mindegyikhez csak egy-egy képviselőt írok:

A. Nofloxacin – ide tartozik a Tibor bá által említett nalidixin sav is, ez a LEGELSŐ szintetikus fluoroquinolon
B. Ciprofloxacin – a leggyakrabban használt giráz-gátló
C. Levofloxacin (Tavanic)
D. Moxifloxacin (Avalox)
NAGYON FONTOS: az EHEC ÉRZÉKENY a giráz-gátlókkal szemben (az újabbakkal szemben mindenképpen). Konkrétan most Németországban az az ajánlás, hogy ha MUSZÁJ antibiotikumot adni az EHEC-re, akkor giráz-gátlót érdemes adni. Erről bővebben lejjebb.
11. Lyncosamidok: Szintén a bakteriális fehérjeszintézist gátolják az tRNS gátlása révén (a tRNS idő előtti leválását okozzák a riboszómáról, még mielőtt az képes lett volna az aminosavat „célba juttatni”). Egyetlen, a klinikai gyakorlatban használt képviselőjük a Clindamycin.

12. Glycopeptidek: A legújabb (és legdrágább) típusú antibiotikumok. Egy fehérje- és egy szénhidrátlánc összekapcsolódásából állnak. A hatásmechanizmusuk: meggátolják a sejtfalszintézist, azáltal, hogy a sejtfal kezdeményeihez kapcsolódva meggátolják további láncok kapcsolódását, illetve a sejtfal megszilárdulását. Tipikus képviselőik: Teicoplanin, Vancomycin. ROHADT drágák.

Természetesen ezeken kívül is van még szép számmal antibiotikum (pl. a tuberkulózis elleni szerek, vagy a nitrofurantoin), de ezek a leggyakrabbak, illetve a legszélesebb hatásspektrumú szerek.

Akkor jöhet a következő fontos részlet: a HUS (haemolyticus uraemiás szindróma): Ennek a lényege, hogy a baktérium termel egy fehérjét, amely a vesében lerakódva károsítja a vese vérátáramlását, így tulajdonképpen gátolja a vesefunkciót. A károsodott ereken átlépő vörösvértestek ráadásul haemolizálnak (szétesnek), így a betegség két fő tünete a vesekárosodás és a haemolízis. A pontos patomechanizmussal most adósotok maradok, mert elég bonyolult, a lényeg: ha a baktérium szétesik, egyszerre nagy mennyiség szabadulhat fel a fehérjéből, vagyis a baktérium halálát okozó antibiotikus kezelés súlyosbítja, illetve kiválthatja a betegséget. A kezelése irányulhat egyrészt a bakteriális fehérje eltávolítására a véráramból (ún. plazmaferezis révén), illetve a veseműködés pótlására (dialízis), viszont nagyon fontos, hogy ha a baktérium nem esik szét, akkor jóval kisebb eséllyel van HUS, vagyis olyan antibiotikumot érdemes adni, aminek a hatására a baktérium nem pusztul el, illetve nem bomlik el a sejtfala. Na, ez egy hatalmas probléma az EHEC esetében, mert még ha találnánk is béta-laktámot, ami szétbontaná a baci sejtfalát, akkor se szabad beadni, mert a széteső baktériumból kikerül a fehérje, és kész a HUS. Pontosan ezért ajánlják most a giráz-gátlókat, ezek ugyanis csak a baktérium OSZTÓDÁSÁT akadályozzák meg, így a baktériumok nem szaporodnak tovább, a meglévőket megeszik az immunrendszer sejtjei, nincs HUS. Vagyis nem ANTIbiotikumokat, hanem Abiotikumokat érdemes adni – a többit pedig az immunrendszer sejtjeire bízni.

Következő kérdés: rezisztencia: A rezisztencia kialakulása tulajdonképpen valahogy úgy megy, ahogy Tibor bá mondja, viszont amit a nyolc fajta antibiotikumról ír, az sajnos hatalmas tévedés. Kezdjük azzal, hogy a nyolc nem is nyolc. A Tibor bá által felsorolt antibiotikumok:

Penicillin származékok

Tetracyclin

Nalidixin sav

Trimethoprim-sulfamethoxazol

Cephalosporinok

Amoxicillin / clavulanin sav,

Piperacillin-sulbactam,

Piperacillin-tazobactam

Ebből a nyolcból öt ugyanaz. Nevezetesen a Piperacillin, az amoxicillin penicillin származék, vagyis az első és az utolsó három egy és ugyanazon kategória, annyi a különbség, hogy az utolsó háromnál kombinációban van a penicillin egy béta-laktamáz gátlóval – melyre a baktérium béta-laktamáz enzimje sajnos valóban rezisztens. A cephalosporinok szintén béta-laktámok, vagyis szintén beleesnek a „szuper-béta-laktamáz” által kiváltott rezisztenciába – marad tehát a nyolc helyett 4 antibiotikum:

Pencillin származékok és cephalosporinok – helyesebb, ha úgy fogalmazunk: béta-laktámok Tetracyclin, Nalidixin sav, vagyis Fluoroquinolonok (giráz-gátlók), Fólsav antagonisták

A négyből az elsőre a baktérium maradéktalanul rezisztens. Ez tény, sőt, sajnos a legújabb béta-laktámokra, az imipenemekre is. A tetracyclinnel kapcsolatos rezisztenciával kapcsolatban nem foglalnék állást, lehet, hogy arra is rezisztens, nem tudom. A  fluoroquinolonokra nem áll a rezisztencia – pontosan ezért szerepel a mostani ajánlásban ez a csoport, lásd feljebb. A fólsav antagonistákra lehet, hogy van rezisztencia, de ez egy elég gyakori rezisztencia, nagyon sok E. coli típus rezisztens a fólsav antagonistákra.

Tehát voltaképpen maradt a nyolcból két rezisztenciánk, egy kétséges (fogadjuk el azt is rezisztenciának), és egy, amire biztosan nem áll a rezisztencia. Vagyis némi „jóindulattal” háromszoros rezisztencia. Nos, ez „nem olyan nagy durranás”, de mindenképpen figyelemreméltó. Ezenkívül ott van még számos más fajta antibiotikum is, amiről nem szól a poszt, szóval a fent felsorolt nyolc típus (ami valójában négy) korántsem az „összes” fajta antibiotikum. Nem is az a baj, hogy nem találnák szert, ami nem hat. Az antibiotikumok adása inkább a HUS miatt ellenjavallt, ezt fentebb szintén kifejtettem. No, de persze fennmarad a kérdés: hogyan válnak az antibiotikumok rezisztenssé? Ezt a kérdést már többen megválaszolták előttem. Az egyik probléma, hogy az emberek rengeteg antibiotikumot szednek, akkor is, amikor nem kellene. Egy kiadós kúra után azok a baktériumok maradnak meg az emberben, amikor rezisztensek az alkalmazott szerre, vagyis a következő alkalommal eleve olyan kórokozó jön, aminél már nem lehet ellőni „ugyanazt a viccet” még egyszer. Itt rettentően fontos az orvosok felelőssége is: nem egyszer láttam hallgató koromban, hogy az antibiotikum felírása pl. az alábbi metódus szerint történik: Köhög? Augmentin. Csúnyán köhög? Clarithromycin. Ez rettentően rossz gyakorlat. Antibiotikumokat csak különösen súlyos kórházi esetekben szabadna „vakon” (azaz tenyésztési eredmény hiányában) felírni, és ott is csak akkor, ha a beteg állapota miatt nincs idő kivárni a tenyésztés eredményét (ami 4-5 nap minimum). Ezek után nem csoda, hogy kialakul a rezisztencia. A felelőtlen antibiotikum-adás hatására kb. 30 éve létezik az MRSA (Meticillin rezisztens Staphylococcus Aureus – emlékszünk még, a meticillin egy béta-laktamáz rezisztens penicillin), ami minden kórházi osztály RÉMÁLMA, ha bárhol kitenyészik, az azonnali záró fertőtlenítést jelent az egész intézményre (már ha kijön az ÁNTSZ), mivel az MRSA szepszist (MRSA vérbe jutását és elszaporodását) szinte reménytelen antibiotikummal kezelni. Hála az égnek a Staphylococcus aureus egyébként békés kis „állat”, jól megfér az emberrel, viszonylag ritkán okoz súlyos fertőzést. Az antibiotikummal nehezen kezelhető „szuper” baktérium tehát nem új, régóta köztünk van. Spanyolországban pl., ahol recept nélkül lehet számos antibiotikumot kapni, a lakosság kb. 2/3-a már MRSA-hordozó.

A másik fontos mechanizmus a kérdésben a már szintén említett állattenyésztés. Jelenleg a helyzet a következő: A teheneket – hogy több tejet adjanak – hormonokkal kezelik. Ezek hatására olyan mértékben fokozódik a tejelválasztásuk, hogy begyullad a tőgyük (ezt hívják latinul mastitisnek), ezt a baktériumok szinte azonnal felülfertőzik. Erre az állattenyésztők és a hormont gyártó cégek „megoldása” a RENDSZERES, FOLYAMATOS, ÉLETHOSSZIG TARTÓ antibiotikus kezelés, a folyamatosan kialakuló rezisztencia miatt újabb és újabb szerekkel. Kilószám nyomják a szerencsétlen állatokba az újabb és újabb antibiotikumokat, ráadásul váltogatva, hiszen a rezisztencia szinte azonnal kialakul. Csoda, hogy ezekben az állatokban multirezisztens törzsek fejlődnek ki? Egyáltalán nem. Ezt már jó 20-30 éve látni lehet, a vezető mikrobiológusok folyamatosan kiabálnak, hogy állj, NAGYON NAGY baj lesz, de persze süket fülekre találnak. És valóban, valaki már ezt is kifejtette, a legvalószínűbb, hogy az EHEC kifejlődött valamelyik tehén belében, aztán a tehén trágyáját rálocsolták valamilyen zöldségre – és máris kész a járvány. És hogy miért Németország? Nos, Hamburg Európa egyik legnagyobb kikötővárosa, az egész világról jön ide zöldség és gyümölcs, és a betegség valahonnan innen indult el, ezt mindenképpen tudni lehet. Valószínűleg ezért nem találják a pontos forrást sem: egy városban, ahol ennyi helyről ennyi minden jön be, lehetetlen beazonosítani, hogy honnan jött a kórokozó. Összeesküvés-elméletről szó sincs, ez egy előre látható, jósolható jelenség, az emberi hülyeség eredménye. De hogy az összeesküvés-elmélet híveinek is adjak egy jó ötletet: hogy a fenében van az, hogy az antibiotikumok állattenyésztésre annyira olcsóak, hogy egy 7-800 kilós állatot EGÉSZ ÉLETÉBEN lehet velük kilószám etetni, de emberi célra egy 7-8 napos kúra adott esetben több ezer euró? Az összeesküvés (ebben magam is hiszek) pontos részleteit az első posztomban olvashattátok. Itt valamit fontos leszögezni: nem állítom, hogy az antibiotikumokra való rezisztencia nem fontos probléma. RETTENTŐEN fontos probléma. Az EHEC viszont elsősorban nem ezért veszélyes, hanem a HUS miatt. És hogy mennyire? Nos, a jó hír, hogy hál istennek annyira nem. Lássuk a számokat: Eddig kb. 2000 esetről tudunk, ebből kórházi ápolásra szorult kb. 500, a halottak száma 28. Vegyük figyelembe, hogy az esetek jó része valószínűleg felderítetlen marad, hiszen az EHEC elsősorban hasmenést okoz, ha egyáltalán okoz valamit, márpedig nem mindenki megy hasmenéssel orvoshoz, illetve nem minden hasmenéses betegtől vesznek székletmintát tenyésztésre. Összehasonlításképpen Németországban a szezonális influenza miatt évente kb. 2.900.000 ember megy el orvoshoz, ebből 1,5 milliót kórházban kell ápolni, és kb. 4000 hal meg. Ezzel összehasonlítva az EHEC egy lepkefing, vagyis aki a német egészségügy összeomlását vizionálja, azt sajnos ki kell ábrándítsam. A fertőzés most már lecsengőben van, vagyis sokkal több áldozat valószínűleg nem lesz. Emberről emberre való terjedést eddig nem sikerült bizonyítani.

___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________

Éljetek a lehetőségekkel!